Сравнительная характеристика и терапевтический потенциал аминосалицилатов при воспалительных заболеваниях кишечника

July 16, 2021 0 Comments

Авторы:
В. Г. Румянцев
, А. О. Буеверов
, П. О. Богомолов

Цель обзора — представить сравнительную характеристику разных производных 5-аминосалициловой кислоты.

Цель обзора — представить сравнительную характеристику разных производных 5-аминосалициловой кислоты.

Последние данные литературы

Исследования, проведенные в последние два десятилетия, коренным образом изменили представления о возможностях применения аминосалицилатов в терапии различных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Подверглись пересмотру показания к их назначению, взгляды на механизмы противовоспалительного действия, дозы и кратность приема для индукции и поддержания ремиссии язвенного колита. В настоящем обзоре литературы был сделан акцент на тех вопросах, которые чаще всего возникают в клинической практике.

Заключение

Имеющихся сегодня на фармацевтическом рынке препаратов 5-аминосалициловой кислоты достаточно для того, чтобы успешно контролировать течение язвенного колита у подавляющего большинства больных. Залогом успеха будет правильный выбор препарата и режима его применения.
Ключевые слова: аминосалицилаты, сульфасалазин, 5-аминосалициловая кислота, язвенный колит.

Краткий экскурс в историю

Сульфасалазин стал первым аминосалицилатом, который был успешно применен в лечении язвенного колита. Это произошло после того, как N. Svartz в 1942 году [84] создала и апробировала новый комбинированный препарат для лечения ревматоидного артрита, включавший антибиотик с направленным действием в отношении стрептококков — сульфапиридин и противовоспалительное средство — 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), соединенных азосвязью. Понадобилось еще много лет для того, чтобы подтвердить и прояснить механизмы положительного ответа на сульфасалазин. Работами Azad Khan в 1977 году [4] было убедительно показано, что лечебный эффект сульфасалазина обусловлен 5-АСК, а сульфапиридину отводится скромная роль «носителя», обеспечивающего доставку препарата в толстую кишку [50, 89]. Без соответствующей защиты 5-АСК полностью абсорбируется в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Поэтому следующим шагом было создание технологий, минимизирующих системное всасывание 5-АСК из тонкой кишки и увеличивающих высвобождение активной субстанции в зоне воспаления в толстой кишке [74, 75]. Этому условию идеально соответствовали топические формулы 5-АСК — свечи, пена или клизма [13]. Уже в марте 1984 года фирмой D-r Falk Pharma были предложены свечи, а затем и первый чистый оральный препарат 5-АСК (салофальк). Он был защищен от абсорбции рН — чувствительным акриловым покрытием (Eudragit L), замедляющим высвобождение 5-АСК до момента, когда рН в просвете достигало 7, т. е. до терминального отдела подвздошной кишки [38, 82].

Вскоре состоялся настоящий взрыв активности производителей. На фармацевтическом рынке практически одновременно появились и другие аминосалицилаты, где применена аналогичная стратегия. Это пентаса (1986 г., Ferring, Швейцария), клаверсал (1987 г., Merkle, Германия) и асакол (1988 г., Medeva Pharma Swisse, Швейцария). Следует отметить, что пентаса представляла собой микрогранулы 5-АСК, заключенные в полупроницаемую мембрану этилцеллюлозы. Это давало возможность контролируемого (времязависимого) высвобождения лекарства, начиная с 12-перстной кишки и продолжающегося в пораженных участках более низко расположенного кишечника. Другая стратегия копировала структуру сульфасалазина. Для защиты от абсорбции 5-АСК включалась в лекарство-предшественник (prodrug), где ковалентно связывалась с активной молекулой-носителем. Примерами такой стратегии служат олсалазин/дипентум (1990 г., UCB Pharma, Бельгия), состоящий из двух молекул 5-АСК, сцепленных азосвязью или балсалазид/колазал/колазид (1998 г., Salix Pharmaceuticalss Inc., США и Armirall, Испания), где 5-АСК удерживалась азосвязью с бензоевой кислотой. Подобно сульфасалазину эти соединения плохо абсорбировались в верхних отделах пищеварительного тракта и метаболизировались бактериальными редуктазами кишечной микрофлоры в толстой кишке [34, 52, 64]. За этим последовали действия, направленные на увеличение содержания в таблетках 5-АСК и их замене саше. Поскольку результаты метаанализа в то время показывали дозозависимую взаимосвязь, требовались более высокие ежедневные дозы 5-АСК, и они выросли с 250 мг АСК в таблетке до 1000–1500 мг в саше [22, 71, 90, 92]. Наконец, уже в этом столетии был сделан новый шаг в развитии аминосалицилатов. Были созданы препараты с двухкомпонентными композитными механизмами высвобождения. D-r Falk Pharma предложили в 2001 году салофальк грану-стикс. Первоначально 5-АСК высвобождалась рН-зависимой деполимеризацией акрилового покрытия и затем уже из матричного ядра. Это должно было способствовать доставке 5-АСК в дистальные отделы кишечника. Сходный двухкомпонентный механизм высвобождения (мульти-матриксная 5-АСК — ММХ) был представлен итальянской компанией Giuliani Sp A. Молекула внедрялась в липофильный матрикс, который был диспергирован в гидрофильном с тем, чтобы замедлить растворение [10, 56]. ММХ был выпущен в 2007 году Shire (Великобритания) как лиальда и мезавант в США и Европе, соответственно.

Как мы видим, арсенал аминосалицилатов в значительной мере обогатился. К этому следует добавить и окончание сроков патентной защиты многих формул 5-АСК, а это значит рост на рынке предложений копий оригинальных препаратов [29]. Например, Lagap Prescribed drugs Ltd., сейчас Sandoz Ltd., выпустили ипокол — копию асакола с дозой 40 мг 5-АСК с покрытием Eudagit S, но уже с иными характеристиками [28]. Разобраться в этом пациентам, да и врачам, нелегко. Поэтому важным вопросом становится выбор препарата 5-АСК для лечения конкретного больного.

Как выбрать нужный препарат 5-АСК?

Согласно систематическим обзорам Cochrane 2006 и 2012 гг. [23, 24, 83], различия в эффективности оральных препаратов 5-АСК незначительны, а потому дальнейшие сравнительные исследования нецелесообразны. Отчасти это можно объяснить тем, что препараты с одним и тем же названием, изготовленные в разных странах, не идентичны друг другу. Например, описаны различия для асакола, выпускаемого в США и Европе в отношении рН, при котором высвобождается 5-АСК, общего профиля растворения, эффективности и безопасности [21]. Сравнительные исследования в этих условиях нельзя признать корректными. Заключение, сделанное авторами обзора, безусловно, устраивает фармацевтические компании, давая им равные стартовые возможности для рекламы своего продукта и его продаж. Однако с клинических позиций это положение выглядит не вполне убедительно. Препараты 5-АСК высвобождают разное количество действующей субстанции в тонкой и толстой кишке, и в этой связи эффективность терапии язвенного колита не может быть одинаковой. Азо-соединения очень чувствительны к скорости продвижения кишечного содержимого в толстой кишке и сохранности бактериальной флоры. В условиях ускоренного транзита они будут малоэффективны, открывая путь для применения пентасы [17]. При использовании рН-зависимой системы эффективность будет определяться временем контакта, значениями рН и толщиной покрытия препарата. У ряда больных с тотальным колитом рН в правых отделах ободочной кишки заметно снижается [72]. Приблизительно у 24% больных язвенным колитом рН в просвете тонкой кишки не достигает 7 в течение 30 минут, и таблетки в неизмененном виде появляются в стуле. Тот же метаанализ демонстрирует преимущества сульфасалазина перед препаратами чистой АСК в поддержании ремиссии язвенного колита. Помимо этого, его применению не существует альтернативы у больных с суставными поражениями, сопутствующими воспалительным заболеваниям кишечника.

Учет всех обстоятельств и своевременная замена одних аминосалицилатов на другие может изменить исход терапии. Так, при неэффективности формул с времязависимым покрытием успех отмечался при переходе на препараты с рН-зависимым высвобождением, создававшим более высокие концентрации 5-АСК в слизистой оболочке [20, 49]. Непременным условием лечения язвенного колита любой протяженности будет являться терапия топическими препаратами [19, 30, 51]. Местные формулы 5-АСК дают в 200 раз более высокие тканевые концентрации, чем те, которых можно достичь оральным приемом. Нужно помнить, что распределение в толстой кишке различных лекарственных форм отличается. Жидкая клизма объемом 60–100 мл достигает селезеночного изгиба [12, 15, 67], клизма и пена 30–40 мл распределяется в прямой и сигмовидной кишке [9, 91], а свечи ограничиваются только прямой кишкой [93]. Часто приходится сочетать клизмы и свечи. Так как препарат из клизмы устремляется в сигмовидную и нисходящую кишку, в прямой кишке остается лишь 10% введенного количества 5-АСК [88].
Так теоретически должен осуществляться выбор препарата 5-АСК для больного, но в жизни происходит иначе. Появление новых препаратов, их активное продвижение на рынок изменяют предпочтения пациента, далеко не всегда в лучшую сторону. Приведем в качестве примера асакол. Он лидировал на рынке США в 2008 году, занимая долю 52%, но в последующие годы она стала падать. В то же время продажи лиальда поднялись с 3,9% до 20%, достигнув в 2012 году суммарно с мезавантом 400 млн долларов, т. е. в 8 раз выше уровня 2007 года [8]. «Подкупали» результаты исследований, демонстрирующие доставку препарата во все отделы толстой кишки [10]. Стоимость лечения возросла, но преимущества ММХ перед асаколом оказались вымыслом [69]. Фармакологические исследования in vivo и сцинтиграфия не выявили различий в транзите и высвобождении 5-АСК у здоровых волонтеров между таблетками салофалька и пеллет салофалька грану-стикс [11]. Таким образом, вторая генерация препаратов 5-АСК мало отличалась от первой по своим характеристикам.

По результатам метаанализа были вынуждены признать и тот факт, что сульфасалазин не утратил своего значения в клинической практике. Его доля в продажах в США остается 25% [38] и вряд ли снизится до тех пор, пока новые препараты 5-АСК не подтвердят большей пользы, так как их стоимость в 3–4 раза выше. Совершенно неоправданно преданы забвению топические формы 5-АСК. По данным эпидемиологических исследований, до 80% больных язвенным колитом страдают от проктита или левостороннего колита [33]. Поэтому неожиданностью является тот факт, что назначение оральных 5-АСК выросло с 1992 по 2009 годы в 6 раз, а топические препараты остались на прежнем уровне — около 10% продаж. Это тоже результат агрессивного маркетинга оральных препаратов 5-АСК, декларирующих высвобождение активной субстанции в дистальных отделах толстой кишки [77].

Механизмы действия 5-АСК и показания к применению

Точный механизм действия сульфасалазина и 5-АСК in vivo остается непонятным, хотя усилия по его расшифровке предпринимаются многие годы. Трудности в интерпретации связаны с комплексностью воспалительного каскада и невозможностью определить ключевые мишени в патогенезе заболевания. Постулат о том, что молекула сульфапиридина действует исключительно как носитель, сегодня не рассматривается уже так однозначно. Фактически, в сравнительных исследованиях сульфасалазина и 5-АСК преимущества оставались за формулой, в состав которой входит сульфапиридин. Были установлены in vitro такие эффекты, как подавление LTB4 [58, 78] и других эйказаноидов [41], PAF [14], пролиферации и антителообразования В-клетками [63], снижение экспрессии IFN-gamma и других провоспалительных цитокинов [44, 70, 80]. Он нейтрализует реактивные кислородные радикалы [1, 2] и влияет на активацию NFkB [6]. Тем не менее, подтверждения всех эффектов in vivo получить не удается. Не так давно были собраны свидетельства, что противовоспалительные эффекты 5-АСК частично опосредуются PPAR-gamma [16, 35]. Новые модуляторы PPAR-gamma, имеющие сходство с 5-АСК, оцененные во второй фазе клинических испытаний (GED-0507-34-Levo), продемонстрировали обнадеживающие результаты [7].

Реализация противовоспалительного действия препаратов 5-АСК тем более представляет интерес, так как против ожидания они не проявляли должной эффективности в лечении других воспалительных заболеваний толстой кишки, за исключением язвенного колита.

Ранее было показано, что у больных дивертикулезом толстой кишки имеет место лимфоцитарный инфильтрат [86], периодически вызывающий активацию воспалительного каскада с развитием дивертикулита [60]. В рандомизированных исследованиях поначалу получены неплохие результаты. Препараты 5-АСК, назначенные в виде постоянного или циклического приема 10 дней в месяц, снижали вероятность симптоматического обострения дивертикулеза [85, 87]. Однако в дальнейших исследованиях положительного эффекта не наблюдали [73, 81]. Не замечено благоприятного действия 5-АСК при микроскопическом и коллагенозном колите [65]. Отсутствовал эффект и при синдроме раздраженного кишечника, где также присутствует легкая степень воспаления и иммунная активация [5, 57]. Недавно Samsouk et al. [79] опубликовали интереснейшее исследование иммунологических эффектов 5-АСК в лечении больных с ВИЧ-инфекцией. Нарушения барьерной функции кишечника с микробной транслокацией представляют серьезную угрозу для этого контингента больных. Ранее было показано, что НПВП уменьшают воспаление у больных ВИЧ-инфекцией [43, 55, 68]. Этого ждали и от 5-АСК, но надежды не оправдались. Напрашивается вывод, что патогенез воспаления в слизистой толстой кишке при разных заболеваниях существенно отличается, а 5-АСК — противовоспалительный агент, эффективный только при язвенном колите. Это препарат для одной болезни.

Дозозависимый эффект аминосалицилатов

Другим важным аспектом, тесно связанным с безопасностью и эффективностью аминосалицилатов, является положение о взаимосвязи дозы и ответа. Существование такой связи установлено для сульфасалазина, применение которого ограничивается дозозависимыми побочными реакциями на сульфапиридин. Сбалансированными принято считать дозы для поддержания и индукции ремиссии 2 и 4 г в сутки [3]. Лучшая переносимость 5-АСК позволяет повысить дозу. Долго полагали, что для индукции ремиссии ее следует удерживать на уровне 4,8 г/сутки (эквивалент 12 г сульфасалазина). Высокую дозу 5-АСК сохраняли и в периоде ремиссии [27]. Однако сегодня это считается недостаточно обоснованным [40]. Мета-анализ Sutherland & MacDonald [82] не обнаружил тренда доза-эффект при поддержании ремиссии. В рекомендациях ECCO озвучивается минимальная эффективная доза поддержания ремиссии — 1,2 г/сутки. Не существует свидетельств роста эффективности от повышенных доз [24, 53, 83]. В лечении распространенного активного язвенного колита легкой или умеренной тяжести рекомендуется использовать 5-АСК в дозе 2–4 г/сутки [36, 37, 62]. Это хорошо согласуется и с эффектом топических препаратов. Увеличение ректально вводимой дозы 5-АСК до 4 г/сутки повышает концентрацию активной субстанции в слизистой оболочке [46, 59, 66], но не сопровождается клиническим эффектом. Таким образом, дозозависимый эффект аминосалицилатов наблюдается в коротком диапазоне и высокие дозы препарата не нужны.

Однократный прием аминосалицилатов против многократного

Пионерами однократного приема суточной дозы при язвенном колите были Hussain et al. [42], опубликовавшим фармакокинетическое исследование в 2001 году, и Kane et al. [48], выполнившим пилотное исследование, сравнивающее однократное и традиционное дозирование в поддерживающей терапии язвенного колита в 2003 году. В фармакологическом исследовании 12 здоровых волонтеров получали асакол 1,2 или 2,4 г трижды в день или однократно в течение 7 дней. Уровни в сыворотке пика и падения, значения под кривой были аналогичны при обоих режимах. Кроме того, были одинаковы концентрации 5-АСК в моче, фекалиях, тканях прямой кишки. Результаты подтверждены у 30 здоровых волонтеров, получавших 4 г пентасы однократно или 2 г дважды в сутки [32]. Оставались вопросы, связанные с эффективностью и безопасностью однократного приема. Постепенно накапливался опыт. В 2011 году Ford et al. [31] опубликовали метаанализ, сравнивавший однократный и традиционный прием 5-АСК в семи рандомизированных испытаниях, включающих 2745 больных [18, 39, 42, 45, 47, 53, 76]. Использовались асакол, ММХ, пентаса и салофальк. Длительность лечения и наблюдения была 12 месяцев. Частота обострений существенно не отличалась при однократном и традиционном дозировании — 31,4% против 33,0% (RR 0,94; 95% CI 0,82–1,08). Не было существенных различий и в количестве побочных явлений — 50% против 46,2% (RR 1,08; 95% CI 0,97–1,20).

Позднее однократный прием 5-АСК был оценен в индукции ремиссии язвенного колита. Три исследования суммированы в метаанализе Feagan &MacDonald [25]. Исследование Lichtenstein et al. [61] сравнивало ММХ 2,4 г дважды с 4,8 г однократно и плацебо в течение восьми недель у больных язвенным колитом легкой и средней тяжести Клиническая ремиссия достигнута у 34,1%, 29,2% 12,9%, соответственно (р < 0,01). Kamm et al. [46] провели исследование в 2003 году. Больные язвенным колитом легкого и среднетяжелого течения получали ММХ 2,4 г дважды или 4,8 г однократно, асакол 0,8 г трижды или плацебо восемь недель. Клинико-эндоскопическая ремиссия достигнута у 40,5%, 41,2%, 32,6% против 22,1% на плацебо. Не отмечено взаимосвязи между дозой — ответом и параметрами безопасности ММХ. В исследовании Kruis et al. [54] 380 больных язвенным колитом были рандомизированы на лечение салофальком в гранулах 3 г однократно или 1 г трижды в день. Клиническая ремиссия достигнута у 79,1% и 75,7%, соответственно, эндоскопическая — у 71% и 70%. Наконец, в исследовании Flourie et al. [26] были проанализированы 206 больных, получавших пентасу 4 г однократно и 2 г дважды.

Клинико-эндоскопическая ремиссия была у 52,1% и 41,8%. Из этого можно сделать вывод об эффективности и безопасности однократного приема суточной дозы 5-АСК. Это подтверждено для ММХ, салофалька и пентасы, но может быть экстраполировано на другие препараты 5-АСК. Однократный прием улучшает приверженность к лечению. Этот опыт заслуживает внимания.

В России сегодня представлены не все представители аминосалицилатов: салофальк в виде оральной и топической формул, мезавант, пентаса. В 2015 году начались поставки препарата асакол швейцарской компании «Тиллоттс АГ», хорошо известный в Европе и США, но только начинающий завоевывать российский фармацевтический рынок. К сожалению, по каким-то причинам прекращена поставка сульфасалазина. Тем не менее, и этого достаточно для того, чтобы успешно контролировать течение язвенного колита у подавляющего большинства больных. Залогом успеха будет правильный выбор препарата и режима его применения.

Литература

1. Ahnfelt-Ronne I., Nielsen O., Christensen A. et al. Medical proof supporting the scavenging mechanism of 5-aminosalicylic acid. Gastroenterology 1990; 98: 1162–1169.
2. Aruoma O., Wasil M., Halliwell B. et al. The scavenging of oxidants by sulfasalazine and its metabolites. Biochem Pharm 1987; 36: 2467–2472.
3. Azad Khan A. Okay., Howes D. T., Piris J., Truelove S. C. Optimum dose of sulphasalazine for upkeep therapy in ulcerative colitis. Intestine 1980; 21 (3): 232–240.
4. Azad Khan A. Okay., Piris J., Truelove S. C. An experimental to decide the lively therapeutic moiety of sulphasalazine. Lancet 1977; 2: 892–895.
5. Barbara G., Cremon C., Annese v. Et al. Randomised managed trial of mesalazine in IBS. Intestine, 2014; Dec 22.
6. Barnes P., Karin M. Nuclear issue (NF)-kB: A pivotal transcription consider persistent inflammatory illness. N Engl J Med 1997; 336: 1066–1071.
7. Bertin S., Dubuquoy L., Colombel J. F., Desreumaux P. PPAR-gamma in ulcerative colitis: a novel goal for intervention. Curr Drug Targets 2013; 14: 1501–1507.
8. Bohm S.Okay., Kruis W. Lengthy-term efficacy and security of once-daily mesalazine granules for the therapy of lively ulcerative colitis. Clin Exp Gastroenterol 2014; 7: 369–383.
9. Brown J., Haines S., Wilding I. R. Colonic unfold of three rectally administered mesalazine (Pentasa) dosage types in wholesome volunteers as assessed by gamma scintigraphy. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 685–691.
10. Brunner M., Assandri R., Kletter Okay. et al. Gastrointestinal transit and 5-ASA launch from a new mesalazine extended-release formulation. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 395–402.
11. Brunner M., Greinwald R., Kletter Okay. et al. Gastrointestinal transit and launch of 5-aminosalicylic acid from 153Sm-labelled mesalazine pellet vs tablets in male wholesome volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1163–1169.
12. Campieri M., Corbelli C., Gionchetti P. et al. Unfold and distribution of 5-ASA colonic foam and 5-ASA enemas in sufferers with ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1992; 37: 1890–1897.
13. Campieri M., Lanfranchi G.A., Bazzocchi G. Et al. Remedy of ulcerative colitis with high-dose 5-aminosalicylic acid enemas. Lancet 1981; 2 (8241): 270–271.
14. Capasso F., Bennett I.T. A. Launch of platelet-activating issue (PAF) from human colon mucosa and its inhibition by 5-aminosalicylic acid. Medicine Exp Clin Res 1991; 17: 351–353.
15. Chapman N. J., Brawn M. L., Phillips S. F. et al. Distribution of mesalamine enemas in sufferers with lively distal ulcerative colitis. Mayo Clin Proc 1992; 67: 245–248.
16. Desreumaux P. Understanding the mechanism of 5-ASA in treating colonic irritation. Gastroenterol Hepatol 2008; 4: 319–320.
17. De Vos M., Verdievel H., Achoonjns R. et al. Focus of 5-ASA and Ac-5-ASA in human ileocolonic biopsy homogenates after oral 5-ASA preparations. Intestine 1992; 33: 1338–1342.
18. Dignass A. U., Bokemeyer B., Adamek H. et al. Mesalamine as soon as each day is more practical than twice each day in sufferers with quiescent ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 762–769.
19. Dignass A., Lindsay J. O., Sturm A. et al Second European evidence-based consensus on the prognosis and administration of ulcerative colitis: present administration. J Crohns Colitis 2012; 6: 991–1030.
20. D’Inca R., Paccagnella M., Cardin R. et al. 5-ASA colonic mucosal concentrations ensuing from completely different pharmaceutical formulations in ulcerative colitis. World J Gastroenterol 2013; 19 (34): 5665–5670.
21. Farrell R. J., Peppercorn M. A. Equimolar doses of balsalazide and mesalamine: are we evaluating apples and oranges? Am J Gastroenterol 2002; 97: 1283–1285.
22. Farup P. G., Hinterleitner T. A., Lukas M. et al. Mesalazine 4g each day given as prolonged-release granules twice each day and 4 instances each day is at least as efficient as prolonged-release tablets 4 instances each day in sufferers with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2001; 7: 237–242.
23. Feagan B. G., Mac Donald J. Okay. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD000543.
24. Feagan B. G., MacDonald J. Okay. Oral 5-aminosalicylic acid for upkeep of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD000544.
25. Feagan B. G., MacDonald J. Okay. As soon as each day oral mesalamine in comparison with typical dosing for induction and upkeep of remission in ulcerative colitis: a systematic evaluation and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 1785–1794.
26. Flourie B., Hagege H., Tucat G et al. Randomised medical trial: once- vs twice-daily prolonged-release mesalazine for lively ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 767–775.
27. Fockons P., Mulder C. J., Tytgat G. N. et al. Comparability of the efficacy and security of 1,5 g in contrast with 3,0 g oral slow-release mesalazine (pentasa) in the upkeep therapy of ulcerative colitis. Dutch Pentasa research group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7(11): 1025–1030.
28. Forbes A., Al-Damluji A., Ashworth S. et al. Multicentre randomized-controlled medical trial of Ipocol, a new enteric-coated type of mesalazine, in comparability with Asacol in the therapy of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1099–1104.
29. Forbes A., Cartwight A., Marchant S., McIntyre P., Newton M. Evaluation article: Oral, modified-release mesalazine formulations — proprietary versus generic. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1207–1214.
30. Ford A. C., Khan Okay. J., Achkar J. P. et al. Efficacy of oral vs topical, or mixed oral and topical 5-aminosalicylates, in ulcerative colitis: systematic evaluation and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012; 107: 167–176.
31. Ford A. C., Khan Okay. J., Sandborn W. J. et al. As soon as each day dosing vs typical dosing schedule of mesalamine and relapse of quiescent ulcerative colitis: systematic evaluation and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011; 106: 2070–2077.
32. Gandia P., Idier I., Houin G. Is once-daily mesalazine equal to the currenly used twice-daily routine? A research carried out in 30 wholesome volunteers. J Clin Pharmacol 2007; 47: 334–342.
33. Ghosh S., Ahand A., Ferguson A. Ulcerative colitis. BMJ 2000; 320: 1119–1123.
34. Gionchetti P., Campieri M., Venturi A. et al. Systemic availability of 5-aminosalicylic acid: comparability of delayed launch and an azo-bond preparation. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 601–605.
35. Ham M., Moss A. C. Mesalamine in the therapy and upkeep of remission of ulcerative colitis. Professional Rev Clin Pharmacol 2012; 5: 113–123.
36. Hanauer S. B., Sandborn W. J., Kornbluth A. et al. Delayed-release oral mesalamine at 4,8 g]day (800 mg pill) for the therapy of reasonably lively ulcerative colitis: the ASCEND II trial. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2478–2485.
37. Hanauer S., Schwartz J., Robinson M. et al. Mesalamine capsules for the therapy of lively ulcerative colitis: outcomes of managed trial. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1188–1197.
38. Harris M. S., Lichtenstein G. R. Evaluation article: supply and efficacy of topical 5-aminosalicylic acid (mesalazine) remedy in the therapy of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 996–1009.
39. Hawthorne A. B., Stenson R., Gillespie D. et al. One-year investigator-blind randomized multicenter trial evaluating Asacol 2,4 g as soon as each day with 800 mg thrice each day for upkeep of remission in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 1885–1893.
40. Hayllar J., Bjarnason I. Sulphasalazine in ulcerative colitis: in memoriam? Intestine 1991; 32: 462–463.
41. Horn H., Preclik G., Stange E. et al. Modulation of arachidonic acid metabolism by olsalazine and different aminosalicylates in leukocytes. Scand J Gastroenterol 1991; 26: 867–879.
42. Hussain F. N., Ajjan R. A., Kapur Okay. et al. As soon as versus divided each day dosing with delayed-release mesalazine: a research of tissue drug concentrations and normal pharmacokinetic parameters. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 53–62.
43. Johansson C. C., Bryn T., Aandahl E. M. et al. Remedy with type-2 selective and non-selective cyclooxygenase inhibitors improves T-cell proliferation in HIV-infected sufferers on extremely lively antiretroviral remedy. AIDS 2004; 18: 951–952.
44. Kaiser G., Yan F., Polk D. Mesalamine blocks tumor necrosis issue progress inhibition and nuclear factor-kB activation in mouse colonocytes. Gastroenterology 1999; 116: 602–609.
45. Kamm M. A., Lichtenstein G. R., Sandborn W. J. et al. Randomised trial of once- or twice-daily MMX mesalazine for upkeep of remission in ulcerative colitis. Intestine 2008; 57: 893–902.
46. Kamm M. A., Sandborn W. J., Gassull M. et al. As soon as-daily, high-concentration MMX mesalamine in lively ulcerative colitis. Gastroenterology 2007; 132: 66–75.
47. Kane S., Holderman W., Jacques P., Miodel T. As soon as each day versus typical dosing of pH-dependent mesalamine long-term to keep quiescent ulcerative colitis: Preliminary outcomes from a randomized trial. Affected person Favor Adherence. PBC 2008; 2: 253–258.
48. Kane S., Huo D., Magnanti Okay. A pilot feasibility research on as soon as each day versus typical dosing mesalamine for upkeep of ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 170–173.
49. Kawashima Okay., Ishihara S., Yuki T. et al. Therapeutic efficacy of pH-dependent launch formulation of mesalazine on lively ulcerative colitis proof against time-dependent launch formulation: evaluation of fecal calprotectin focus. Biomed Res Int, revealed on-line 2014, Nov 18.
50. Klotz U., Maier Okay., Fischer C. et al. Therapeutic efficacy of sulphasalazine and its metabolites in sufferers with ulcerative colitis and Crohn’s illness. N Engl Med J 1980; 303: 1499–1502.
51. Kornbluth A., Sachar D.v. Ulcerative colitis follow pointers in adults. American School of Gastroenterology, Follow Parameters Committee. Am J Gastroenterol 2010; 105: 501–523
52. Kruis W., Judmaier G., Kayassch L. et al. Double-blind dose-finding research of olsalazine versus sulphasalazine as upkeep remedy for ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7: 391–396.
53. Kruis W., Jonaitis L., Pokrotnieks J. et al. Randomised medical trial: a comparative dose-finding research of three arms of twin launch mesalazine for sustaining remission in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 313–322.
54. Kruis W., Kiudelis G., Racz I. et al. As soon as each day versus thrice each day mesalazine granules in lively ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomized, non-inferiority trial. Intestine 2009; 58; 233–240.
55. Kvale D., Ormaasen v. , Kran A.M. et al. Immune modulatory results of cyclooxygenase sort 2 inhibitors in HIV sufferers on mixture antiretroviral therapy. AIDS 2006; 20: 813–820.
56. Lacatos P. L. Use of new once-daily 5-aminosalicylic acid preparations in the therapy of ulcerative colitis: is there something new beneath the solar? World J Gastroenterol 2009; 15: 1799–1804.
57. Lam C., Tan W., Leighton M. et al. A mechanistic multicentre, parallel group, randomized placebo-controlled trial of mesalazine for the therapy of IBS with diarrhea (IBS-D). Intestine 2015; Mar 12.
58. Lauritsen Okay., Laursen L., Buckhave Okay., Hurst S. Results of topical 5-aminosalicylic acid on prostaglandin E2 and leukotriene B4 ranges decided by equilibrium in vivo dialysis of rectum in relapsing ulcerative colitis. Gastroenterology 1986; 91 (4): 837–844.
59. Lemann M., Galian A., Rutgeerts P. et al. Comparability of budesonide and 5-aminosalicylic acid enemas in lively distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 557–562.
60. Lenza C., Das Okay. Mesalamine in the therapy of diverticular illness. J Clin Gastroenterol 2011; 45 (Suppl.1): S53-S61.
61. Lichtenstein G.R., Kamm M.A., Boddu P. et al. Impact of once- or twice-daily MMX mesalamine (SPD476) for the induction of remission of delicate to average lively ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 95–102.
62. Lichtenstein G. R., Ramsey D., Rubin D. T. Randomised medical trial: delayed-release oral mesalazine 4,8 gday vs 2,4 gday in endoscopic mucosal therapeutic — ASCEND I and II mixed evaluation. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 672–678.
63. MacDermott R. Progress in understanding the mechanisms of motion of 5-aminosalicylic acid. Am J Gastroenterol 2000; 95 (12): 3343–3345.
64. McIntyre P., Rodriques C. A., Lennard-Jones J. E. et al. Balsalazide in the upkeep therapy of sufferers with ulcerative colitis: a double comparability with sulphasalazine. Aliment Pharmacol Ther 1988; 2: 237–243.
65. Miehlke S., Madisch A., Kupcinskas L. Et al. Budesonide is more practical than mesalamine or placebo in short-term therapy of collagenous colitis. Gastroenterology 2014; 146 (5): 1222–123.
66. Nagamma M., Iwao Y., Ogata H. et al. Measurement of colonic mucosal concentrations of 5-aminosalicylic acid is helpful for estimating its therapeutic efficacy in distal ulcerative colitis: comparability of orally administered mesalamine and sulfasalazine. Inflamm Bowel Dis 2001; 7: 221–225.
67. Nymann-Pantelidis M., Nilsson A., Wagner Z. G. Borga O. Pharmacokinetics and retrograde colonic unfold of budesonide enemas in sufferers with distal colitis. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 617–622.
68. Pettersen F. O., Torheim E. A., Dahm A. E. et al. An exploratory trial of cyclooxygenase sort 2 inhibitor in HIV-1 an infection: downregulated immune activation and improved T cell-dependent vaccine responses. J Virol 2011; 85: 6557–6566.
69. Prantera C., Kohn A., Campieri M. et al. Medical trial: ulcerative colitis upkeep therapy with 5-ASA: a 1-year, randomized multicentre research evaluating MMX with Asacol. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 908–918.
70. Rachmilewitz D., Karmeli F., Scwartz L. et al. Impact of aminophenols (5-ASA and 4-ASA) on colonic interleukin-1 technology. Intestine 1992; 33: 929–932.
71. Raedler A., Behrens C., Bias P. Mesalazine (5-aminosalicylic acid) micropellets present comparable efficacy and tolerability to mesalazine tablets in sufferers with ulcerative colitis — outcomes from a randomized-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1353–1363.
72. Raimundo A. N., Evans D. F., Rogers J. et al. Intestinal pH in ulcerative colitis: acute (untreated) and in remission on 5-aminosalicylic acid (5-ASA). Intestine 1992; 33 (1): S63.
73. Raskin J. B., Kamm M. A., Jamal M. M. et al. Mesalamine didn’t stop recurrent diverticulitis in part 3 managed trials. Gastroenterology 2014; 147 (4): 793–802.
74. Sandborn W. J. Oral 5-ASA remedy in ulcerative colitis: what are the implications of the brand new formulations? J Clin Gastroenterol 2008; 42: 338–344.
75. Sandborn W. J., Hanauer S. B. Systematic evaluation; the pharmacokinetic profiles of oral mesalazine formulations and mesalazine pro-drugs utilized in the administration of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17; 29–42.
76. Sandborn W. J., Korzenik J., Lashner B. et al. As soon as-daily dosing of delayed-release oral mesalamine (400-mg pill) is as efficient as twice-daily dosing for upkeep of remission of ulcerative colitis. Gastroenterology 2010; 138: 1286–1296.
77. Seibold F., Fournier N., Beglinger C. et al. Swiss IBD cohort research group. Topical remedy is underused in sufferers with ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2014; 8: 56–63.
78. Sharon P., Ligumsky M., Rachmiewitz D. et al. Function of prostaglandins in ulcerative colitis. Enhanced manufacturing throughout lively illness and inhibition by sulfasalazine. Gastroenterology 1978; 75: 638–640.
79. Somsouk M., Dunham R. M., Cohen M. et al. The immunologic results of mesalamine in handled HIV-infected people with incomplete CD4+ T cell restoration: a randomized crossover trial. PLoS One 2014; 9 (12).
80. Stevens C., Lipman M., Fabry S. et al. 5-aminosalicylic acid abrogates T cell proliferation by blocking interleukin-2 manufacturing in peripheral blood mononuclear cells. J Pharm Exp Ther 1994; 272 (1): 399–403.
81. Stollman N., Magowan S., Shanahan F., Quigley E. Efficacy of delayed-release mesalamine in the prevention of GI signs following acute diverticulitis: outcomes of the DIVA trial. Am J Gastroenterol 2010; 105: S139.
82. Sutherland L., MacDonald J. Okay. Oral 5-aminosalicilyc acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD000543
83. Sutherland L., MacDonald J. Okay. Oral 5-aminosalicylic acid for upkeep of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006; 2: CD000544.
84. Svartz N. Salazopyrin, a new sulpanilamide preparation: A. Therapeutic ends in ulcerative colitis. C. Poisonous manifestations in therapy with sulpanilamide preparation. Acta Med Scand 1942; 110: 557–590.
85. Trepsi E., Colla C., Panizza P. et al. Therapeutic and prophylactic position of mesalazine (5-ASA) in symptomatic diverticular illness of the big gut. 4 12 months follow-up outcomes. Minerva Gastroenterol Dietol 1999; 45: 245–252.
86. Tursi A., Brandimarte G., Elisei W., et al. Evaluation and grading of mucosal irritation in colonic diverticular illness. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 699–703.
87. Tursi A., Brandimarte G., Giorgetti G., Elisei W. Steady versus cyclic mesalazine remedy for sufferers affecting by recurrent symptomatic uncomplicated diverticular illness of the colon. Dig Dis Sci 2007; 52: 671–674.
88. van Bodegraven A. A., Boer R. O., Lourens J. et al. Distribution of mesalazine enemas in lively and quiescent ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 327–332.
89. van Hees P. A., Bakker J. H., van Tongeron J. H. Impact of sulphapyridine, 5-aminosalicylic acid, and placebo in sufferers with idiopathic proctitis: a research to decide the lively therapeutic moiety of sulphasalazine. Intestine 1980; 21: 632–635.
90. Wilding I. R., Behrens C., Tardif S. J. et al. Mixed scintigraphic and pharmacokinetic investigation of enteric-coated mesalazine micropellets in wholesome topics. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1153–1162.
91. Wilding I. Okay., Kenyan C. J., Chauhan S. et al. Colonic spreading of a non-chlorafluorocarnon mesalazine rectal foam enema in sufferers with quiescent ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 161–166.
92. Wilding I. R., Kenyon C. J., Hooper G. Gastrointestinal unfold of oral prolonged-release mesalazine microgranules (Pentasa) dosed as both tablets or sachet. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 163–169.
93. Williams C. N., Haber G., Aquino J. A. Double-blind, placebo-controlled analysis of 5-ASA suppositories in lively distal proctitis and measurement of extent of unfold utilizing 99mTc -labelles 5-ASA suppositories. Dis Sci 1987; 32: 71–75.

Материалы являются авторскими, перепечатка разрешена только с письменного согласия редакции.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *